直达期货

数十年来，我们习惯了阿尔茨海默病（AD）药物研发的失败，事实近20年，获批上市的AD药物寥若晨星。

然而，从今年头最先，情形似乎起了转变。1月，卫材的Lecanemab获FDA加速审批；7月，Lecanemab获得FDA完全批准，就在获批当天，美国Medicare将Lecanemab选定为保险适用工具；10月，Lecanemab通过海南药品监视治理局审核落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，预计最快将于2024年上半年完全在海内获批。

Lecanemab的获批回覆了一个AD药物领域最要害的问题，这条路到底走不走得通？同时，新药的获批也意味着往后AD赛道将发生更多的转变。

就在11月，礼来首席科学家宣布其AD新药Donanemab取得“重大突破”，受此新闻影响，礼来股价上涨4.82%，到达595美元。

一时间，数十年来围绕在阿尔茨海默病上空的阴霾似乎最先消逝，研究职员多年的摸黑探索后或将迎来突破的希望。

01 倒在半路的先行者

临床失败率高达99.6%，AD药物一度被喻为研发黑洞。

随着社会老龄化水平的加深，AD所引发的社会问题变得越来越庞大，可多年以来，业内对于这座碉堡的进攻却没获得现实的希望。

Clinicaltrials上的临床数据不会骗人。2002年~2012年之间，总共有413次关于AD药物的试验，其中1期124次、2期206次、3期83次。其中旨在改善认知症状的药物占比最高达36.6％，其次是小分子药物试验（35.1％），以及免疫疗法（18％）。

2022年~2012年AD药物临床试验概述，数据源于Clinicaltrials

在这长达10年的跨度中，从1期走向2期的项目仅有21个，流失率为72%；从2期走到3期的项目仅有14个，流失率高达92%；仅有一款药物（Memantine）突破3期，获得FDA批准上市。总体来看，10年间共有244项药物举行了临床试验，纵然清扫那时尚处于3期的14个项目，整体乐成率仅为0.4%，失败率高达99.6%。

即即是最近10年，AD药物研发同样是一个风险极高的行为，即即是跨国药企，也栽了不少跟头。

强生与辉瑞团结研发的Bapineuzumab及罗氏Gantenerumab，划分于2012年和2014年止步于临床试验3期；2016年，被称为“阿尔茨海默*药”的LMTX同样在3期临床试验时以失败了结；2018年，礼来和阿斯利康宣布住手口服抑制剂Lanabecestat的3期临床试验。

之后罗氏重启Gantenerumab，在两项临床试验中实验使用更高剂量的抗体。这两项试验在30个国家招募了近2000名因阿尔茨海默症而患有轻度认知障碍或轻度痴呆的患者，在用药27个月之后，并未显示临床终点到达统计学差异，远景昏暗。

据美国药品研究与制造企业协会的数据显示，从1998年~2017年，共有约146项阿尔茨海默病药物临床试验失败，多家大型药企自2000年以来总投入约6000亿美元。

数十年时间，数千亿资金的投入，数千项试验的睁开，仍无一治愈疗法，这就是被称为“黑洞”的阿尔茨海默药物研发的现状。

造成此种征象的缘故原由在于阿尔茨海默病的发病机理异常庞大，住手现在，医学界仍未完全破解其发病缘故原由。多年来，阿尔茨海默病药物研发主要基于一个最被认可的“假说”——Aβ沉积。除此以外，新的研究也泛起了不少新假说，如炎症反映、线粒体、溶酶体异常等，对应也泛起一些的靶点研究，甚至“减肥神药”司美格鲁肽也在向AD领域拓展顺应症。

Lecanemab的获批，给了行业希望，证实阿尔茨海默这条路并非一黑到底，在众多药企的连续起劲之下，已然闪现出一丝灼烁。

02 乐成源于坚持

只管多家跨国药企都在AD上吃过苦头，但这并未让他们放弃多年的坚持。

以Lecanemab的降生为例，30多年前，Lars Lannfelt首次在AD患者身上发现发生β淀粉样卵白的基因突变；20年前，Lannfelt确立BioArctic；11年前，Osswald和几位专家加入仅有几十人的BioArctic介入AD药物开发；之后BioArctic与卫材杀青互助，卫材又与渤健互助介入研发和商业化，才有今日Lecanemab的获批。

Lecanemab的乐成离不开众多从业者耐久的坚守，而且云云坚持的人并不在少数。

11月初，礼来的首席科学官Daniel Skovronsky博士“极端乐观”地示意，阿尔茨海默病治疗的重大突破即将到来，礼来正在研发的这种药物将可能成为下一个类似减肥神药“GLP-1”的热门。

让Skovronsky博士云云乐观的或许是礼来于今年二季度向FDA递交的Donanemab完全获批申请有望在年底获得审评效果，以及自己多年来的坚持看到了希望的曙光。早在1998年，还在宾夕法尼亚大学医学院的Skovronsky就揭晓了AD领域的研究论文。之后还开办过一家开发阿尔茨海默病患者诊断试剂的Avid radiopharmacticals公司。Skovronsky博士也多次公然示意研究阿尔茨海默病是其毕生的事情。

阿尔茨海默病作为当今最难攻克的疾病之一，在乙酰胆碱酯酶和NMDAR之后已经多年没有新靶点的创新药被乐成研发。这时代，一些药企被迫暂时放弃。

2017年，默沙东Verubecestat的3期临床宣告失败，之后在AD药物研发竞赛中逐渐退出；同年，GSK也关闭了以AD、帕金森和各种疼痛疾病为主要研究领域的中国研发中央。辉瑞也于2018年宣布竣事所有AD和帕金森等CNS在研项目；2019年，安进退出CNS领域。

另一方面，只管研举事度极大风险极高，但药企一旦看到时机也会绝不犹豫地脱手。

BMS与Prothena杀青研发互助，获得了其在研Tau卵白抗体疗法PRX005的美国开发权益；艾伯维以最高10亿美元的价钱收购了主推阿尔茨海默症药物管线SDI-118的Syndesi Therapeutics；GSK与Alector杀青互助开发AL001，这是一款潜在FIC单克隆抗体疗法。通过sortilin受体卵白提高PGRN水平，到达治疗效果；此外，默沙东与Cerevance也杀青11亿美元的互助，行使后者的NETSseq手艺平台筛选新的AD药物靶点。

正是有了药企和从业者多年来的坚持不放弃，才有了行业周全着花的契机。

03 陆续获批，行业迎来百家争鸣

幽静20年后，AD药物逐渐迎来收获期。

渤健的Aducanumab于2021年获FDA加速批准上市，成为*获批上市靶向Aβ疗法药物。只管因疗效和平安性受到质疑，商业化显示不佳，渤健甚至还撤回了欧洲的上市申请，但不能否认的是，这款看似失败的药物为行业吹响了冲锋的军号。

海外版双11，卷的还是中国电商人

已获批的AD药物，数据源于公然信息整理

礼来寄予厚望的靶向N3pG（Aβ亚型）单抗Donanemab，继去年底在与Aducanumab头对头试验中的优异显示后，在今年7月宣布的TRAILBLAZER-ALZ 2的3期临床研究中也取得可喜效果。

研究效果显示Donanemab显著减缓了早期症状性AD患者的认知和功效的下降；同时亚组剖析效果解释，处于疾病早期阶段的受试者获益更大，与抚慰剂受试者相比，接受Donanemab治疗的受试者认知和功效的下降减缓了60%。相较于其他同类药物，TRAILBLAZER-ALZ 2研究纳入的患者疾病状态更深，这意味着响应患者群体局限也更广。

鉴于3期临床的起劲效果，礼来已经向全球市场提交了上市申请，并于10月尾在海内申报上市。

除此以外，礼来另一款AD药物Remternetug也处于临床3期状态。Remternetug是礼来研发的新一代N3pG单抗，同样靶向N3pG的淀粉样卵白亚型，为Donanemab的升级版，现在正在开展治疗早期AD的国际多中央（含中国）3期临床试验，其中国家药监局已授予其突破性疗法认定。

不仅仅是礼来，其他跨国药企的药物在临床试验中也展现出优越效果。

在10月尾刚竣事的2023年阿尔茨海默病临床试验（CTAD）集会上，多家药企宣布了他们最新临床试验的效果。

卫材在大会上宣布了其获批新药Lecanemab的临床数据。在评估认知水平的ADAS-Cog14评分上，tau卵白水平低的患者亚群的评分改变速率减缓52%，是整个患者群（26%）的两倍，而tau卵白水平为中高等的患者亚群的数值只有9%。在检测一样平常生涯能力的ADCS MCI-ADL评分上，tau卵白水平低的患者亚群的症状恶化速率延缓88%，而整个患者群体这一数值为37%，中高tau卵白水平患者亚群的数值为13%。Lecanemab在多项认知水平和一样平常生涯功效评估指标方面显示出显著的改善。

此外，卫材还分享了一项关于Lecanemab用皮下注射剂比静脉注射剂更有优势的研究。现在，Lecanemab获批的是静脉注射剂，而皮下注射的方式在祛除淀粉样卵白方面更为有用，相较于静脉注射，它祛除淀粉样卵白的效率凌驾约14%。同时，皮下注射所用时间大大少于静脉注射。

渤健也在大会上宣布了其在研tau卵白靶向反义寡核苷酸（ASO）疗法BIIB080，在用于治疗轻度阿尔茨海默症的1b期临床试验获得优异效果，并已开启CELIA临床2期试验，以进一步研究该药物的疗效与平安性。2期试验预计招募735人，并设计在2026年12月完成。

Alnylam公司的RNAi疗法ALN-APP同样在治疗AD的1期临床中取得了起劲中期效果，数据显示单剂量ALN-APP的连续药效可长达10个月，与AD相关的淀粉样卵白片断Aβ42和Aβ40显著降低。现在，ALN-APP的1b期临床已经首先在加拿大启动。

此外，Cognito的声光疗法同样在2期临床试验中获得起劲效果，AD患者在接受治疗跨越18个月后，大脑萎缩速率和一样平常自理能力下降速率减缓。在治疗周期内，声光疗法并没有引起靶向淀粉样卵白（Aβ）的单克隆抗体通常会导致的淀粉样卵白相关的成像异常。值得一提的是，该疗法不只可以单独使用，还可与抗Aβ单克隆抗体联用。

美国药品研究与制造企业协会的数据显示，从1998年~2021年，全球共有约85种新AD药物投入研发，随着新靶点的泛起以及研究的深入，未来AD药物将出现出厚积薄发的态势。

04 药物未动、检测先行

AD药物研发竞赛也推动了AD诊断的生长。

随着Aducanumab和Lecanemab的获批，阿尔茨海默症的筛查诊断，成为众多临床检测企业争相发力的偏向。已往，阿尔茨海默症耐久处于无药可用的状态，AD早筛并没有太多临床价值，因此未受重视。

现在，AD临床诊断的金尺度是神经影像学检查和脑脊液CSF剖析，然而随着更多生物符号物的发现和检测的提高，使得检测患者血液中与阿尔茨海默症相关的剖析物成为可能。同时，血液检测侵入性小、成本低的特点让其在大规模、潜在无症状的人群中能够大面积睁开筛查。

今年7月，丹纳赫旗下的贝克曼库尔特与日本医学检测老牌龙头Fujirebio互助，配合开发用血液检测的方式筛查阿尔茨海默症。Fujirebio开发的基于脑脊液的Gβ-淀粉样卵白比率（1-42/1-40）磨练，获得了FDA的新分类，而且已经被西欧医生用于AD检查。一旦开发出基于血液的Gβ-淀粉样卵白比率检测方式，无疑将进一步加速AD血液筛查的市场渗透。

此外，罗氏也与礼来互助开发用于AD早期筛查的血液检测Elecsys Amyloid Plasma Panel（EAPP），EAPP通过丈量血液中的磷酸化Tau181（pTau181）卵白和载脂卵白4（APOE4）来判断AD的发病风险，前者的升高通常发生在AD早期阶段，尔后者则是AD最常见的遗传风险因素。

只管现在还没有针对AD血液检测的项目获FDA批准，但一些企业如Quest、C2N Diagnostics和Quanterix已经最先用LDT方式提供检测服务。

Quest在7月尾推出了AD血液检测项目AD-Detect Test，该项目使用质谱法丈量血液中淀粉样β（Aβ）42/40的比值来评估大脑中泛起阿尔茨海默病特征性淀粉样病变的可能性，售价399美元。

与Quest的检测一样，C2N的PrecivityAD和PrecivityAD2检测也使用质量规格来评估脑淀粉样病变的可能性。PrecivityAD检测的模子包罗Aβ42/40比率、载脂卵白E卵白形式丈量值和患者岁数。PrecivityAD2磨练包罗这些因素以及磷酸化-tau 217与非磷酸化-tau 217的比率。Quanterix的LucentAD LDT检测血液中p-tau 181的水平，以评估脑淀粉样病理，作为清扫该疾病的检测方式。

Quest检测产物的上线引发了一定的争议，一些专家忧郁Quest的检测会引起大量的假阳性，这些假阳性患者的就诊需求会让本已紧缺的阿尔茨海默症医生专家资源加倍紧缺。

只管AD早筛正迎来一个新的风口，但从Quest AD-Detect Test上市后的反映来看，AD早筛的商业化蹊径才刚起步，后续另有许多问题需要去解决。

05 海内多家企业结构

面临阿尔茨海默症这个蓝海市场，海内企业也在起劲结构。

现在海内药企的研发主要集中在胆碱酯酶和NMDA受体，多处于2期临床阶段。针对Aβ靶点，仅有恒瑞医药的SHR-1707等几款药物在研。SHR-1707是海内*申报临床的Aβ抗体，现在处于1b期临床试验阶段。恒瑞在投资者平台中示意其最新研究效果整体显示相符预期。

先声药业引入的Varoglutamstat，则是基于Aβ上游的谷氨酰胺环化酶（QPCT），该酶在AD患者大脑中的含量远高于康健人，能催化N3pE淀粉样卵白的形成。这是AD患者脑中特有的Aβ肽的一种*神经毒性的变体，能引发AD患者的认知能力下降。现在，该药获CDE批准在中国进入临床试验，现在处于2期临床阶段。

海内部门AD药物研发进度，图片源于华福证券研究所

整体而言，现在希望较快的国产药物包罗先声药业的Varoglutamstat、海正药业的AD-35、康缘药业的氟诺哌齐以及恒瑞医药的SHR-1707等。除了药物以外，行使近红外光手艺治疗阿尔茨海默症也成为一种选择，慧创医疗在2019年申请了海内最早的近红外光治疗退行性疾病的原理专利。通过三年多的创新研发，光疗AD产物现在已进入国家创新器械的稀奇审查程序。

8月末，中成药企业通化金马宣布完成了用于AD治疗的琥珀八氢氨吖啶片3期临床试验盲态数据审核。新闻一出，二级市场一片欢跃。在往后的生意日中，通化金马的股价8次冲上涨停板。

二级市场的疯狂某种水平上也代表了社会对于AD领域突破的盼望，只管海内AD药物的研发尚需时日，但在AD早筛领域，海内企业却实现了多个从0到1的突破。包罗永和阳光、先通医药、医未医疗以及豪思生物等企业，都有相关产物问世。已往2年间有多家相关企业完成融资，启明创投、国科嘉和、金沙江创投等专业机构纷纷入局。

随着Lecanemab的获批以及被有条件纳入Medicare，市场对于AD药物的商业化远景充满期待。同时，多项研发的深入也让AD药物的研发探索出新偏向，包罗海内卓凯生物的基于AD遗忘机制的全球*Rac1靶向药现在已处于临床2期阶段，以及恒瑞的自主研发抗Aβ单克隆抗体SHR-1707等。

新药的获批以及多个在研药品显示出的优异临床效果，无疑展现出AD药物的研发进入到百家争鸣的时代。据《中国阿尔茨海默病讲述2021》显示，我国2015年AD患者的总治疗用度约为1.2万亿元，预计2050年将增进至约13.2万亿元。重大的市场需求尚未被知足。再给AD药物一点时间，希望就在前方！