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今天这篇讲述要讨论的是核药，是与核医学，也叫放射医学相关的药物。“核药”的“核”并不是“核酸”的“核”，而是乍听起来让人有点恐惧的“核辐射”的“核”。万物皆有正反两面，“核”也能给身患癌症的人们带来希望。

2018，诺华子公司研发的核药——Lutathera（177镥氧奥曲肽）获得FDA批准，就是用于治疗胰腺肿瘤。苹果首创人乔布斯曾由于胰腺肿瘤逝世。除了胰腺肿瘤，前线腺癌、脑膜瘤、甲状腺癌和淋巴瘤等肿瘤疾病也能通过核药治疗。

若是我们要从所有学科内里选出一个“交织*”，若是放射医学排第二，可能没有其他学科敢称*。

放射医学是接纳核手艺来诊断、治疗和研究疾病的一门新兴学科，包罗分子影像（PET-CT、诊断性核药）、外放射治疗（质子、重离子治疗）、内放射治疗（治疗性核药）。放射医学险些涵盖了物理、化学、生物、医学、盘算机等学科的知识，是现代科学手艺与医学相连系的产物。

近年来，核药在肿瘤治疗以及脑疾病诊治领域逐步释放出潜力，并在精准定量给药、内放外放连系、诊疗一体等方面展现出怪异优势，这些优势是传统药物难以具备的。本篇讲述重点聚焦治疗性核药，也会涉及部门分子影像和外放射治疗的内容。

我们也会将核药，置于中国鼎力生长核能的靠山下讨论。中国已经逾越法国，成为继美国之后，核能发电量全球第二大的国家。根据建核电站数目，中国延续16年居于全球*。国家也出台了许多利好核药生长的政策，并在核药供应链端发力。

你将在本文看到：

不要抛开剂量谈毒性，核辐射真的恐怖吗？

为什么现在是生长核药的好时机？

从1897年人类*次发现放射性，核药若何一步步生长到今天？

为什么之前核药生长得并不快？

核药在肿瘤治疗中有哪些优势？

什么是核药设计的要害？

核药若何做到定量给药？

核医学若何做到诊疗一体？

或许现在，就是我们生长核药的春天。

/ 01 / “谈核色变”，不要抛开剂量谈毒性

可能一提到“核”或者“辐射”，可能不少人会以为对身体有害，想到核武器、广岛原子弹爆炸、切尔诺贝利核电站爆炸、福岛核泄露……

但着实在一样平常生涯中，辐射难以制止。抛开剂量谈毒性，可能并没有太大意义。

许多食物也含有自然的放射性子，由于含量极其细小，现实上对人体是无害的。现在常用于示意辐射剂量的单元是Sv(希沃特/希佛)，它代表了小我私人所受辐射照射的总危险。

当你在吃香蕉（香蕉内里含有放射性钾元素）、乘坐飞机出行、接受CT扫描等等，都市受到辐射。甚至当你身边睡着一小我私人，辐射剂量也会增添0.05μSv。

凭证国际原子能机构及我国《电离辐射防护与辐射源平安基本尺度》给出的尺度，民众照射剂量限值为1mSv/年，单个组织或者器官50mSv。

相当于你一年乘坐500次以上飞机，所接受的辐射量才会跨越平安限度。但在生涯中要注重的是，经常做X光及CT，辐射量很容易超标。

在辐射剂量单元中，放射性强度、照射量都是物理维度的观点，当量剂量、有用剂量则是生物学和医学的观点。我们重点讲讲当量剂量和有用剂量。

当量剂量：用来示意差异种类和能量的射线，对生物发生的差异影响。当量剂量单元名称叫希沃特(Sievert)，简称“希”，符号是“Sv”。现实应用中往往用mSv 、μSv、nSv。

有用剂量：用来示意人体差异组织或者器官对放射性照射的敏感水平。这个单元既思量了射线种类，也思量了器官组织权重因子的量。有用剂量单元的专门名称也是希沃特(Sievert)，符号是“Sv”。

明确了核辐射剂量单元之后，我们再来讨论，让民众郁闷的核事故事实会带来什么样的影响？

我们仍然用正确的定量的视角来看这个问题。对于接触到辐射的人群（例如原子弹爆炸幸存者或接受放射治疗的患者）的盛行病学研究注释，剂量跨越100mSv，会大大增添罹患癌症的风险。但对于儿童来说，纵然是较低剂量（50-100mSv）也可能会提升癌症风险。

挪威空气研究院科学家曾经考察了福岛核事故辐射泄露的影响，研究发现，人们遭受的直接核辐射量较低。

全球大部门人所受到的辐射剂量约为0.1mSv，日本人受到的辐射剂量有0.5mSv，福岛四周住民在事故发生3个月内受到的辐射剂量最高有1-5mSv。1-5mSv的剂量确着实平安局限内，但这并不意味着可以把带有核辐射的水随意往海里排。

1986年，前苏联发生切尔诺贝利核事故。凭证俄罗斯估量，整理核辐射污染物的职员接受到异常高剂量的辐射，从10mSv到1Sv不等，平均为120mSv，有85%的职员身体中放射性剂量在20-500mSv。从放射性剂量可以看出，切尔诺贝利核事故对身体影响很大。

2023年3月，《科学希望》杂志的一份研究显示，学者对切尔诺贝利核电站四周生涯的302只落难狗举行研究。按原理来说，在强辐射下，这些狗是不能能生计下来的，效果在这三十多年间，他们不仅活了下来，还传了15代。那核辐射若何影响了狗的DNA突变和遗传？这是一个很好的研究课题。

/ 02 / 为什么现在是生长核药的时机？

现在海内的核药赛道火热。中核旗下的同辐以及民营的东诚药业之前就在核药领域结构，成为核药领域的两大巨头。

2022年9月，先通医药的镥177Lu氧奥曲肽注射液Ⅲ期临床试验，完成首例受试者入组。

2023年1月，恒瑞医药的镥177Lu氧奥曲肽注射液获得药物临床试验批准。

2023年2月，远大医药全球创新放射性核素偶联药物TLX101中国IND申请获受理。此外，不少创业公司也加入了核药赛道。

国家也出台了许多利好核药生长的政策。2021年，国家原子能机构、科技部、公安部等八部委公布《医用同位素中耐久生长计划(2021-2035年)》。2022年，国家药品监视治理局药品审评中央公布了《放射性药品治理设施(修订)》。

国家还在核药供应链端发力。2022年底，中核秦山启动建设中国*医用同位素生产基地。中广核在四川绵阳也建设了中能盘旋加速器（这是一种粒子加速器，用于生产医用同位素）。

若是放大视角，核药生长背后，则是中国在核能源上的耐久投入与建设。

我们提及新能源时，通常对照关注风景水电。凭证国际原子能机构（IAEA）公布的数据，2020年，中国成为仅次于美国的第二大核电生产国。2021年，中国连任了第二名。

▲中国在建核电机组数目居全球*

凭证中核战略计划研究总院披露的数据，停止2022年底，中国大陆在建核电机组延续16年位居天下*位。

由于核电站需要水来冷却，以是必须建在沿海区域。而我国沿海区域经济蓬勃，用电量大。多重因素叠加，中国在沿海区域建设了大量核电站。

在我们看来，国家发力核电的主要缘故原由有两个：

*，中国第三代核电手艺取得实质突破，在建的新核电机组所有搭载第三代核电手艺，平安系数和发电能力均有大幅提升。而且，中国在行使核电方面的平安纪录异常好，给了中国生长核电的底气。

第二，中国要实现双碳目的，除了生长光伏能新能源之外，核电在节能减排上也将施展伟大的作用。

虽然核电投入周期长，但减排效果异常可观。现在核电发电量在中国电力结构中的占比约莫为5%，预计到2035年，占比将到达10%。

因此，从更广漠的视角来看，核药是在中国生长核电的靠山下，降生的一颗明珠。核药生长中*的瓶颈就是核素的供应链，许多核素需要由反映堆生产。一个国家反映堆的若干，会直接影响核素供应。

放眼外洋，法国是核电大国。跨国制药公司诺华的放射性配体疗法平台，主要是通过收购法国创新药上市公司Advanced Accelerator Applications（AAA），从而逐渐搭建起来的。我们也会在下文睁开讲述诺华在核药领域的探索。

/ 03 / “逾越宇宙岁数的浪漫”与漫长的核药生长历史

详细讲核药之前，先分享一些核物理知识。与核药关联最慎密的，是核物理中的放射性衰变这个知识点。元素的转换分为聚变、裂变和衰变这三大类。核裂变主要用于原子弹制备，核裂变现在很“热”，人们在研究若何行使可控核聚变带来更多清洁能源。

而核药则是行使了元素的衰变。衰变是指元素自觉放射出α、β、γ这些粒子，从一个元素转酿成另外的元素。元素周期表中，险些所有元素都有放射性同位素。

衰变中有个观点叫半衰期，是指放射性核素的原子核衰变至原来数目的一半时，所需要的时间。差异元素的半衰期有长有短，短的可能只有几微秒，甚至更短。

核素的半衰期短，意味着对核药的生产、存储、物流运输提出了极高的要求。

中核团体曾经分享过核药运输的典型场景：“周六破晓，放射性质料抵达首都机场，专业运输车提前抵达机场，接货后立刻运送至生产部门举行生产。

凭证相关要求，周六晚上11点后，运输车辆可进入北京六环，核药才气从生产基地发车运输至机场、车站。运输车辆接货后，立刻送至用药医院，以确保周一上午医院能准时用药。”

有一个冷知识，元素最长的半衰期能有多长？

Bi铋元素的半衰期最长，甚至是宇宙岁数的10亿倍。科学家曾以为铋是稳固元素，不会衰变。厥后才发现这个元素的半衰期太长，以至于很难被考察到。以是人们表达爱意的时刻，纷歧定都要用天长地久都不会变，也可以用Bi衰变了也不会变。

我们再往返顾一下核药生长的历史。

从1897年人类*次发现放射性征象至今，已经由了百余年。

当人类发现放射性征象后，就在想若何将放射性用于治疗疾病。1941年，人们首次将碘用于治疗甲状腺疾病。差异人体器官对于放射性物质的吸收水平差异，甲状腺异常容易吸收碘。而另一种元素锶容易富集在骨头，因此被用于治疗转移性骨瘤。

核药进入高速生长期，则要到2000年后。2002年，IDEC公司研发的Zevalin获得FDA批准，这款药用钇90举行放射性符号，治疗复举事治性B细胞非霍奇金淋巴瘤。2013年，拜耳研发的核药Xofigo上市，⽤于治疗已扩散⾄⻣骼的前线腺癌。

而让核药在制药界引起惊动的则是诺华。

2018年，诺华子公司研发的Lutathera（177镥氧奥曲肽）获得FDA批准，用于治疗影响胰腺或胃肠道的一类癌症，即神经内排泄肿瘤。

2022年，诺华研发的另一款药物Pluvicto上市，该药物被用于治疗去势抵制性前线腺癌（mCPRC）。

在核药生长历程中，暂时没有泛起大的突破性的手艺，引爆这个行业。但在漫长的年月中，核药一直地迭代和整合式创新，生长至今。人们越来越意识到，核药在肿瘤治疗中的超级潜力。

/ 04 / 核药在肿瘤治疗中的优势

宁波超天津，距离南京「一步之遥」？

核药的原理与现在风头正盛的抗体偶联药物（ADC）的原理有相近之处。人们通过一个毗邻器（linker），将靶向的抗体（ligand）以及毒素（payload）连在一起，形成ADC药物。

ADC药物乐成之后，引发了人们探索“万物偶联”的热情。人们在想若何行使偶联手艺，研发出新的药物类型。

已经有创业公司在探索“万物偶联”，峰瑞已投企业迦进生物是海内首批从事小核酸偶联药物（Antibody-oligo conjugate，AOC）研发的生物科技公司，专注于以偶联方式实现小核酸的肝外靶向递送，是海内在这一细分领域的*企业。

而核药则是把毒素换成放射性核素，核素连系在螯合剂（Chelator）上，再经由毗邻器，和配体连系，针对靶向目的组织或者器官施展药效。核药的配体可以是小分子、多肽或者抗体。

但与抗体偶联药物差异，人们不希望核药在体内的半衰期过长，以是更多接纳小分子和多肽做配体，缩短半衰期。

在核药领域，诺华的Pluvicto已经成为医药市场里的“爆款”。2022年，Pluvicto的销售额到达2.71亿美元。诺华曾乐观预计该药的销售额峰值将跨越20亿美金。

这款核药事实能起到什么作用？

我们来看一下临床数据。磨练药效的最终尺度是总生计时间（Overall Survival，简称OS，可以明晰为从发病至殒命的时间）。

Pluvicto将患者的总生计时间，从用药前的11.3个月酿成15.3个月。虽然只延伸了4个月，但对去势抵制性前线腺癌（mCPRC）这种现在靠近于无药可用的疾病，已经很有意义了。

在肿瘤治疗领域，许多问题已经被解决了或者在被解决的路上，留下来的都是些“难啃的骨头”，好比晚期、转移、高复发、耐药的肿瘤，尚有一些特殊部位的肿瘤。

而去势抵制性前线腺癌就属于这种难啃的骨头。前线腺癌被称为“老男子的癌症”。

凭证付振涛等学者的研究，50岁是前线腺癌发病的分水岭，跨越 50岁，前线腺癌的发病率最先飙升，而到了80岁，患前线腺癌的概率险些是30岁的5000倍。

WHO国际癌症研究机构统计显示，2020年，全球新发前线腺癌141.4万例，发病率仅次于乳腺癌和肺癌，位于第3位。

但为什么许多人得了前线腺癌症也没有大碍？由于前线腺肿瘤生长得很慢，不少男士“带瘤生计”，可能直到去世，也没有意识到自己得了癌症。

凭证《Nature》等期刊宣布的研究显示，一些法医给男性做尸检时，会发现他们得了前线腺癌，60～74岁男性组的前线腺癌检出率高达64%，显著高于其他肿瘤同岁数组。

这种扩散慢也给治疗带来了难题。杀肿瘤的方式通常是化疗，化疗行使的就是细胞的快速增殖特征。但若是癌症细胞在身体里隐蔽不动，逐渐转移到身体各个部位，就很难被杀死。

患者若是得了去势抵制性前线腺肿瘤（mCPRC），纵然身体险些不发生雄激素，肿瘤和转移瘤都市继续生长。

核药在前线腺癌症治疗中施展了主要作用，它的杀瘤机理差异于化药，是物理杀伤。核药通过靶向贴近癌细胞，用α或β射线打断DNA双链，来杀伤细胞。

/ 05 / 核药设计的要害：正确的平衡

核药的设计和ADC药物有许多相似之处，好比配体、毗邻器和核素的选择都有许多讲求。但核药也有许多怪异征，好比，在配体的选择上，ADC药物都是用抗体，但核药的配体包罗小分子多肽、抗体、微球等多种形态。

抗体虽然容易被筛选到，有对照好的连系位点，但体积大且半衰期长，并会限制肿瘤的穿透，我们药物设计一定不希望放射性核素在体内游走一两个月，把人的五脏六腑所有照射一遍，而是希望核药在精准杀灭靶细胞后，尽快排挤体外。

若是用抗体做靶头，就需要通过工程化设计刷新抗原连系域或者可结晶段，调治抗体PK（药代动力学），获得*的组合。

现在核药常用的配体是小分子或多肽。小分子和多肽由于分子量较小、血液半衰期较短，肿瘤穿透能力较强等优势，但也存在一定的肾脏毒性。此外，小分子和多肽还难以筛选到高亲和力、高特异性的分子。

同样，核药分子在体内差异组织器官的代谢情形异常要害。好的药物设计希望能让核素在病灶部位富集滞留，而在其他组织尽快代谢。

上面这张图是诺华研发的核药的分子结构图，诺华就是接纳小分子多肽来做配体。

/ 06 / 核药若何做到个性化定量给药？

在临床治疗中，差异患者对药物的治疗反映是有差异的，同样的疾病，可能差其余病人会选用差其余治疗药物，或者纵然选用了相同的药物，剂量也不相同。

但一样平常药物很难实现个体差异化给药，以是上市药物的最终优化剂量都是在平安窗内的*条约数，而核药由于是物理治疗，以是临床上可用对每个个体建模，理论上能实现个性化定量给药，这是异常具有突破性的。

为什么核药能实现个体化定量给药？

核药有放射性，可以和临床上的PETCT（盘算机断层扫描）连系起来，对病灶靶区举行定量建模和数值盘算。由于PETCT和核药都是基于放射性的，以是CT对组织器官的放射吸收丈量值是可以直接用于核药剂量的定量盘算。

在诊断前，通过核医分子影像，可以查看人体的病灶漫衍。在诊断历程中，连系PETCT，对差异组织器官中放射性活度的漫衍及转变情形举行显像定量。

再通过放射剂量学，研究各组织器官的放射性活度或吸收剂量，作为药效学评价指标。而靶病灶的吸收剂量，可通过专业软件（如OLINDA）中的数据模子盘算出来。

固然要真正实现个性化的定量给药，还需要进一步通过临床积累大量的组织器官吸收代谢数据举行矫正，才气最终实现个性化精准给药。

/ 07 / 为什么核药生长受制于供应链？

除了选择配体，核素自己也会对核药发生至关主要的影响。

之前我们在讲衰变时提到，某些原子的放射性衰变会天生另一种核种的原子，并释放出α粒子、β粒子或微中子等粒子。

α、β这两个粒子在能量和射程上有很大区别。α粒子能量异常高，但射程异常短，只有几微米，差不多就是一两个细胞的巨细。β粒子的能量相对较低，射程相对较长，在毫米级别。

相较之下，α粒子更有潜力。

由于α粒子的作用距离异常短，可以制止误伤其他组织。另外，α粒子的能量很高，一个α粒子可以把DNA的双链所有打断，但β粒子只能打断单链。而细胞拥有自我修复能力，当单链被打断后，细胞可以很快修复。

若是β粒子作为核素，就要有足够的量，把DNA链打断。α粒子也有劣势，*的劣势在于，α粒子没设施在体内成像，由于它的射程太短了，很难被捕捉到，但现在也有解决的设施。

两类粒子的生产方式区别也很大。若是要生产α粒子，需要借助核反映堆，这给核药的研发与生产带来伟大难题，全球的核反映堆数目是很有限的。而生产β粒子，只需要用到加速器。

整体而言，核药生长得并不快。核药生长缓慢跟核素供应链受限有很大关系。元素周期内外面，数值对照大的、富含较多中子的元素，通常需要核反映堆，才气制备出核素。

全球局限内的放射性核素依赖于少少数的研究用反映堆制备。这些研究用反映堆建堆时间久远、维护成本高、年产量低，而且面临废物处置难的平安性问题。不少反映堆设计于2025年前后关闭，将造成*性减产。

而且近年来，全球许多区域弥漫着恐核情绪，人们一方面不希望核武器扩散，另一方面则由于切尔诺贝利、福岛核事故，使得部门国家关闭了许多核电站。2023年4月，德国关闭最后三座核电站，正式告辞“核电时代”。而早在2011年，由于民众否决，意大利政府宣布放弃核能。

/ 08 / 诊疗一体和内外放连系

讲完核药，我们再来讲核分子影像。已往10多年，CT和PETCT高速生长，当这两类手艺与核药连系起来，能够展现出更周全的组织结构及分子生物学信息。

核药可以通过统一个靶头，搭载差其余核素，实现放射性核素显像与内放射治疗相连系。好比，诺华的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）搭载68Ga镓显，从而示肿瘤在病人体内的漫衍，辅助医生在术前周全剖析病人的全身肿瘤负荷，术后举行监测和定量剖析和评价。

核医学除了作为分子影像虚拟活检被普遍应用于肿瘤，在神经生物学领域，也被做为诊断的金尺度，如被用于诊断阿兹海默症等，在临床上，需要PETCT连系核医学分子影像，来检测和诊断种种脑疾病。

为什么核医学分子影像被设定成神经生物学领域的金尺度？

由于若是仅仅从定量的角度，你很难凭证量，区分出正凡人、轻度认知障碍以及阿兹海默症患者。由于除了定量，还需要看脑组织结构和功效漫衍，好比大脑里的海马体组织，轻度认知障碍以及阿兹海默症患者的漫衍有很大区别。仅靠单分子的定量信息，纷歧定能掌握周全的信息。

核药除了诊疗一体化的优势之外，近几年，在外照射领域，质子、重离子这些治疗方式生长得很快，甚至还泛起了生物指导放射治疗这类突破性手艺。

生物指导放射治疗把PETCT、质子加速器完全整合起来。当你在举行PETCT检测的时刻，装备能够实时显影，告诉你肿瘤的位置，同时，还能够用质子加速器，打出放射线，对肿瘤精准袭击。

质子加速器这类大型装备与核药的同步生长，也让内外照相连系的治疗方案，越来越成为可能。未来，人们有可能用外照射解决大块肿瘤，而用核药杀伤小块或游离的癌细胞。

/ 09 / 总结：核药的优势与面临的挑战

总结来看，为什么核药变得越来越主要，它的优势是什么？

核药的焦点优势是精准治疗，详细显示在：

*，独具特色的可视化诊疗一体。

好比我们刚刚提到的生物指导放射治疗，检测和治疗的历程是一体的。

第二，实现个性化精准给药。核药可以凭证患者在诊断的前、中、后阶段，以及手术后，为患者提供定量、正确的评估和用药。

第三，物理杀伤对耐药、联用有优势。

核药是对癌细胞举行物理杀伤，相比于传统药物，在耐药性上有很大优势。而且，核药还能与化疗、免疫疗法联用，由于这些疗法的杀伤机理纷歧样。

第四，内放、外放相连系。

对于一些癌症晚期患者，可能他全身都漫衍着肿瘤细胞甚至是肿瘤块，这种情形下，很难给病人着手术，用传统的药物也很难根治。这时，可以用外放的方式，用质子加速器把肿块打烂，若是体内尚有残存的肿瘤细胞，可以再用核药从内治疗。临床上也正在用这种内外连系的方式。

现在核药还面临不少挑战：

*，资质羁系门槛高。放射性药品的谋划、运输、入口、生产及使用等所有历程均有相关部门的严酷管控，治理部门有药监部门及国防科工委、交通部门、卫健委、海关等多部门治理。

第二，核素供应链主要。由于海内医用核素生产的反映堆匮乏，核素供应基本依赖入口。而且，核素有半衰期，过了半衰期后就无法使用。

第三，核药人才供应不足。核药属于交织学科，涉及方方面面的知识，但海内具有交织学科靠山和产业履历的人才较少，海内最早活跃的核药产业人才大多来自高校和医院。

虽然生长核药面临重重挑战，生长核药是“准确而非容易的事”。核药在肿瘤治疗以及脑疾病诊断治疗的潜力有目共睹，我们期待与更多致力于生长核药的创业者相遇。